Клиническая иммунотерапия рака: современный прогресс и перспективы

Терапия иммунной контрольной точки с помощью антител PD-1 показала интересную клиническую ценность и мощный терапевтический потенциал в клинической практике. Это может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования и общей выживаемости. После хирургического вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии и таргетной терапии лечение рака вошло в эпоху иммунотерапии. Хотя иммунотерапия рака показала чрезвычайную эффективность, она также страдает ограничениями, такими как IRAE, цитокиновый шторм, низкий уровень ответа и т.д. В этом обзоре мы обсуждаем основную классификацию, прогресс в исследованиях и ограничение иммунотерапии рака. Кроме того, сочетая механизм резистентности к иммунотерапии рака с анализом комбинированной терапии, мы даем наше понимание развития новых стратегий противоопухолевой иммунотерапии.

Иммунный надзор против рака является важным процессом, с помощью которого иммунная система может идентифицировать и уничтожать зарождающиеся опухолевые клетки (1). Обычно, когда опухолевые клетки проникают в здоровую ткань, иммунная система может распознать и уничтожить их на основе опухоле-ассоциированных антигенов (ТАА). Однако опухолевые клетки могут избегать иммунной системы с помощью различных механизмов, называемых иммунным бегством (2). Есть четыре основных механизма: 1) снижение иммуногенности путем снижения экспрессии поверхностного антигена; 2) повышение регуляции иммунных контрольных точек на поверхности для угнетения активности Т-клеток; 3) вовлечение супрессорных иммунных клеток, таких как миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и регуляторные Т-клетки (Treg), а также цитокинов для формирования супрессивного иммунного микроокружения; 4) выделение кислых и токсических метаболитов, подавляющих активность иммунных клеток микроокружения опухоли (3).

Рак занимает второе место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, и количество больных продолжает расти. Лечение рака прогрессировало от хирургической резекции, лучевой терапии, химиотерапии и таргетной медикаментозной терапии к иммунотерапии. Иммунотерапия рака реактивирует иммунную систему организма для создания противоопухолевых эффектов и таким образом убивает и уничтожает опухолевые клетки. Иммунотерапия является перспективным методом лечения. В отличие от традиционной терапии, иммунотерапия использует некоторые цитокины, хемокины и иммунные клетки для изменения микроокружения опухоли, что может привести к стойким эффектам и предотвратить рецидив (4, 5). Появление иммунотерапии изменило стандарт и концепцию лечения опухолей. Эта статья посвящена последним клиническим достижениям иммунотерапии рака, включая моноклональные антитела (mAbs), препараты с малыми молекулами, адоптивную клеточную терапию, онколитические вирусы и вакцины против рака (рис. 1). В этом обзоре мы обсуждаем ограничения, иммунную стойкость и комбинированные стратегии и надеемся дать перспективный взгляд на будущее развитие иммунотерапии рака.

Кроме неконъюгированных mAb, нацеленных на «голые» антигены, многообещающие терапевтические эффекты показали конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC). ADC обнаруживают прямую цитотоксичность на основе их полезной нагрузки, которую можно поглотить из-за эндоцитоза связанных с рецепторами ADC. Среди ADC, одобренных FDA, показаниями к мишеням, включая CD22, CD30, CD33, CD79b и BCMA, представляют собой гематологические опухоли. Кроме того, HER2, Nectin-4 и Trop-2 показаны при солидных опухолях. С точки зрения доступности мишени, солидные опухоли более обструктивны, чем гематологические опухоли. Микроокружение солидных опухолей и другие факторы затрудняют проникновение mAb. В этом отношении доступность гематологических опухолей предпочтительнее, что является ключевым фактором, почему терапевтические моноклональные антитела первыми совершат прорыв в области гематологических опухолей. Но теперь ADC также демонстрируют перспективные результаты для лечения солидных опухолей после оптимизации антител, линкеров и полезной нагрузки. В фазе II клинического испытания НМРЛ с гиперэкспрессией HER-2 или НМРЛ с мутацией HER-2 (NCT03505710) результаты показали, что ЛОД Enhertu ([fam]-трастузумаб дерукстекан, HER-2 ADC) составлял 61,9%, а медиана 14 месяцев. В фазе I клинического исследования тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC) начальный объективный ответ (ORR) составил 43%, полный или частичный ответ (CR/PR) был подтвержден у 5 пациентов, а частота контроля заболевания (DCR) составила 95%. среди 21 пациента, подлежащего оценке, получавшего датопотамаб дерукстекан (Trop-2 ADC).

Структура mAb определяет его MOA. Методы Fc-инженерии используются для оказания терапевтическим mAb более сильных противоопухолевых и иммунных активационных способностей, достигаемых путем мутации аминокислот и модификации гликозилирования. Тафаситамаб – это терапевтическое моноклональное антитело, нацеленное на CD-19, с повышенной активностью MOA через Fc-связанные модификации. Мутации S239D и I332E были выполнены в тафаситамабе для усиления ADCC и ADCP. В исследовании RE-MIND ORR тафаситамб в комбинации с леналидомидом составил 67,1%, а CR – 39,5%, что было гораздо выше, чем в контрольной группе, получавшей только леналидомид.

У нескольких пациентов серьезные или частично угрожающие жизни побочные эффекты, вызванные mAb, были вызваны цитокиновым штормом. В некоторых случаях, вызванных ритуксимабом анти-CD20 mAb, предполагается, что чрезмерная активация системы комплемента и последующий лизис целевых CD20+ клеток, а также взаимодействие Fc-FcγR с вовлеченными макрофагами приводят к сильной секреции цитокинов. (10, 11). Хотя побочные эффекты терапии моноклональными антителами могут быть значительно менее токсичными, чем побочные эффекты традиционной химиотерапии, моноклональные антитела все еще могут представлять значительный риск для пациентов. Использование стратегии Fc-инженерии для понижения иммуногенности моноклональных антител даст новые идеи для будущего развития. Из-за большой молекулярной массы моноклональные антитела можно вводить только инъекционно, что приведет к плохой комплаенности пациентов, нуждающихся в длительном лечении. По сравнению с моноклональными антителами, нанотела без Fc-конца имеют более высокую проницаемость тканей и более низкую стоимость производства, что делает его ключевым фактором успеха в разработке моноклональных антител. Помимо использования отдельно, терапевтические антитела часто сочетаются с химиотерапевтическими препаратами и препаратами таргетной терапии. Терапия МАТ всегда будет являться важной концепцией лечения опухолей. Дальнейшие анализы будут способствовать разработке более безопасных терапевтических моноклональных антител с меньшим количеством побочных эффектов и более высокими профилями эффективности в будущем.