Клінічна імунотерапія раку: сучасний прогрес і перспективи

Терапія імунної контрольної точки за допомогою антитіл PD-1 показала захоплюючу клінічну цінність і потужний терапевтичний потенціал у клінічній практиці. Це може значно покращити виживаність без прогресування та загальну виживаність. Після хірургічного втручання, променевої терапії, хіміотерапії та таргетної терапії лікування раку увійшло в епоху імунотерапії. Хоча імунотерапія раку показала надзвичайну ефективність, вона також страждає від обмежень, таких як IRAE, цитокіновий шторм, низький рівень відповіді тощо. У цьому огляді ми обговорюємо основну класифікацію, прогрес у дослідженнях та обмеження імунотерапії раку. Крім того, поєднуючи механізм резистентності до імунотерапії раку з аналізом комбінованої терапії, ми даємо наше розуміння розвитку нових стратегій протипухлинної імунотерапії.

Імунний нагляд проти раку є важливим процесом, за допомогою якого імунна система може ідентифікувати та знищувати пухлинні клітини, що зароджуються (1). Зазвичай, коли пухлинні клітини проникають у здорову тканину, імунна система може розпізнати та знищити їх на основі пухлинно-асоційованих антигенів (ТАА). Однак пухлинні клітини можуть уникати імунної системи за допомогою різних механізмів, які називаються імунною втечею (2). Існує чотири основні механізми: 1) зниження імуногенності шляхом зниження експресії поверхневого антигену; 2) підвищення регуляції імунних контрольних точок на поверхні для пригнічення активності Т-клітин; 3) залучення супресорних імунних клітин, таких як мієлоїдні супресорні клітини (MDSC) і регуляторні Т-клітини (Treg), а також цитокінів для формування супресивного імунного мікрооточення; 4) виділення кислих і токсичних метаболітів, які пригнічують активність імунних клітин мікрооточення пухлини (3).

Рак посідає друге місце серед причин смерті людей після серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань, і кількість хворих продовжує зростати. Лікування раку прогресувало від хірургічної резекції, променевої терапії, хіміотерапії та таргетної медикаментозної терапії до імунотерапії. Імунотерапія раку реактивує імунну систему організму для створення протипухлинних ефектів і таким чином вбиває та знищує пухлинні клітини. Імунотерапія є перспективним методом лікування. На відміну від традиційної терапії, імунотерапія використовує деякі цитокіни, хемокіни та імунні клітини для зміни мікрооточення пухлини, що може призвести до стійких ефектів і запобігти рецидиву (4, 5). Поява імунотерапії змінила стандарт і концепцію лікування пухлин. Ця стаття присвячена останнім клінічним досягненням імунотерапії раку, включаючи моноклональні антитіла (mAbs), препарати з малими молекулами, адоптивну клітинну терапію, онколітичні віруси та вакцини проти раку (рис. 1). У цьому огляді ми обговорюємо обмеження, імунну стійкість і комбіновані стратегії та сподіваємося дати багатообіцяючий погляд на майбутній розвиток імунотерапії раку.

Окрім некон’югованих mAb, націлених на «голі» антигени, багатообіцяючі терапевтичні ефекти показали кон’югати антитіло-лікарський засіб (ADC). ADC виявляють пряму цитотоксичність на основі їхнього корисного навантаження, яке можна поглинути через ендоцитоз пов’язаних з рецепторами ADC. Серед ADC, схвалених FDA, показаннями до мішеней, включаючи CD22, CD30, CD33, CD79b і BCMA, є гематологічні пухлини. Крім того, HER2, Nectin-4 і Trop-2 показані при солідних пухлинах. З точки зору доступності мішені, солідні пухлини більш обструктивні, ніж гематологічні пухлини. Мікрооточення солідних пухлин та інші фактори ускладнюють проникнення mAb. У цьому відношенні доступність гематологічних пухлин краща, що є ключовим фактором, чому терапевтичні моноклональні антитела першими зроблять прорив у галузі гематологічних пухлин. Але тепер ADC також демонструють багатообіцяючі результати для лікування солідних пухлин після оптимізації антитіл, лінкерів і корисного навантаження. У фазі ІІ клінічного випробування НМРЛ із гіперекспресією HER-2 або НМРЛ з мутацією HER-2 (NCT03505710) результати показали, що ЧОВ Enhertu ([fam]-трастузумаб дерукстекан, HER-2 ADC) становив 61,9%, а медіана PFS становила 14 місяців. У фазі I клінічного дослідження потрійного негативного раку молочної залози (TNBC) початкова об’єктивна відповідь (ORR) становила 43%, повна або часткова відповідь (CR/PR) була підтверджена у 5 пацієнтів, а частота контролю захворювання ( DCR) становив 95% серед 21 пацієнта, який підлягав оцінці, який отримував датопотамаб дерукстекан (Trop-2 ADC).

Структура mAb визначає його MOA. Методи Fc-інженерії використовуються для надання терапевтичним mAb сильніших протипухлинних та імунних активаційних здібностей, які досягаються шляхом мутації амінокислот і модифікації глікозилювання. Тафаситамаб — це терапевтичне моноклональне антитело, націлене на CD-19, з підвищеною активністю MOA через Fc-пов’язані модифікації. Мутації S239D і I332E були виконані в тафаситамабі для посилення ADCC і ADCP. У дослідженні RE-MIND ORR тафаситамб у комбінації з леналідомідом становив 67,1%, а CR – 39,5%, що було набагато вище, ніж у контрольній групі, яка отримувала лише леналідомід.

У кількох пацієнтів серйозні або частково загрозливі для життя побічні ефекти, спричинені mAb, були спричинені цитокіновим штормом. У деяких випадках, спричинених анти-CD20 mAb ритуксимабом, передбачається, що надмірна активація системи комплементу та наступний лізис цільових CD20+ клітин, а також взаємодії Fc-FcγR із залученими макрофагами призводять до сильної секреції цитокінів. (10, 11). Хоча побічні ефекти терапії моноклональними антителами можуть бути значно менш токсичними, ніж побічні ефекти традиційної хіміотерапії, моноклональні антитела все ще можуть становити значний ризик для пацієнтів. Використання стратегії Fc-інженерії для зниження імуногенності моноклональних антитіл дасть нові ідеї для майбутнього розвитку. Через велику молекулярну масу моноклональні антитела можна вводити лише ін’єкційно, що призведе до поганої комплаєнсності пацієнтів, які потребують тривалого лікування. Порівняно з моноклональними антитілами, нанотіла без Fc-кінці мають вищу проникність тканин і нижчу вартість виробництва, що робить його ключовим фактором успіху в розробці моноклональних антитіл. На додаток до використання окремо, терапевтичні антитіла часто поєднуються з хіміотерапевтичними препаратами та препаратами таргетної терапії. Терапія МАТ завжди буде важливою концепцією лікування пухлин. Подальші аналізи сприятимуть розробці безпечніших терапевтичних моноклональних антитіл з меншою кількістю побічних ефектів і вищими профілями ефективності в майбутньому.