Инвираза

Лекарственный препарат Инвираза
Invirase
Саквинавира мезилат

Состав и форма выпуска:
Одна капсула содержит 200 мг Саквинавира.

Регистрационный номер № 009870 (28.11.97).
Фармакологическое действие:
Протеаза ВИЧ специфически действует на вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц, способных вызывать инфекционный процесс.

Эти вирусные белки-предшественники содержат участок, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих мест связывания; его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro Саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже.

В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина и т.д.), Саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое.

В клетках лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторными штаммами или клиническими изолятами ВИЧ-1, саквинавир активен в наномолярных концентрациях.

Эксперименты на культуре клеток показывают, что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в том числе зидовудином, зальцитабином, диданозином) без усиления цитотоксичности.

Влияние саквинавира в комбинации с зальцитабином и/или зидовудином на клинические результаты лечения и динамику биологических маркеров (число CD4-клеток и концентрацию РНК ВИЧ в плазме) изучалось как у ранее не леченных ВИЧ-инфицированных пациентов, так и у уже получавших терапию.

В одном из исследований (NV14256) у больных (с числом CD4-клеток от 50 до 300 в 1 мкл), ранее принимавших зидовудин, комбинированная терапия саквинавиром и зальцитабином увеличивала время до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода, снижая их риск на 53% по сравнению с монотерапией зидовудином.

Риск летального исхода (в отдельности) уменьшался при применении комбинированной терапии на 72%. Это означает, что за 18 месяцев лечения суммарная частота состояний, определяющих диагноз СПИДа, и летальных исходов уменьшилась с 29,4% до 16,0%, а для летальных исходов (в отдельности) за тот же период - с 8,6% до 4,1%.

Медиана продолжительности терапии составляла 11-13 месяцев, а медиана последующего наблюдения - 17 месяцев. В этом исследовании медиана исходного числа СD4-клеток для всех терапевтических групп составила 156-176 в 1 мкл.

Среднее увеличение CD4-клеток за 16 недель при комбинированной терапии саквинавиром и зальцитабином равнялось 26 клеткам в 1 мкл, а вирусная нагрузка уменьшилась на -0,6log10 копий РНК ВИЧ в 1 мл.

Среднее максимальное возрастание числа CD4-клеток к 16-й неделе составило 47 в 1 мкл, максимальное снижение вирусной нагрузки на 12-й неделе -0.7log10 копий РНК ВИЧ в 1 мл.

У больных на тройной терапии число CD4-клеток возрастало сильнее, при этом медиана максимального их прироста по сравнению с исходным уровнем составила 71 клеток в 1 мкл, по сравнению с 40 в 1 мкл в группе на двойной терапии (зальцитабин + зидовудин).

Аналогично, снижение концентрации ВИЧ РНК было более выраженным на тройной терапии (-1,5log10 по сравнению с исходным уровнем), а на двойной терапии оно сократилось лишь на -1,1log10 копий РНК ВИЧ в 1 мл. К 48-ой неделе исследования различия в числе CD4-клеток и концентрации РНК ВИЧ между группой на тройной и на двойной терапии достигли статистической достоверности (р=0,0001).

Монотерапия не рекомендуется, так как противовирусная активность в этом случае не продемонстрирована.
Фармакокинетика:
У здоровых добровольцев степень всасывания (о которой судили по величине площади под кривой "концентрация-время", AUC) после перорального приема 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг х час/мл (коэффициент вариации 33%), а после плотного завтрака (белки - 48 г, углеводы - 60 г, жиры - 57г, калорийность - 1006 ккал) возрастала до 161 нг х час/мл (коэффициент вариации 35%).

Прием пищи увеличивает также время до достижения максимальной концентрации с 2,4 часов до 3,8 часов и значительно повышает средние максимальные концентрации в плазме (Смакс) с 3,0 нг/мл до 35,5 нг/мл.

Показано, что эффект приема пищи сохраняется до 2 часов. Следовательно, Инвиразу нужно принимать не позднее, чем через 2 часа после еды. После плотного завтрака средняя абсолютная биодоступность саквинавира (принятого однократно в дозе 600 мг, или 3 капсулы по 200 мг) у 8 здоровых добровольцев равнялась 4% (1-9%).

Ограниченная биодоступность, по-видимому, объясняется как неполным всасыванием, так и выраженным метаболизмом "первого пассажа". Кислотность желудочного сока не играет большой роли в увеличении биодоступности при приеме препарата с пищей.

При многократном пероральном приеме препарата (по 25-600 мг три раза в сутки) после еды возрастание экспозиции к препарату (в 50 раз) было более выраженным, чем просто прямо пропорционально увеличению дозы (в 24 раза).

После многократного приема (по 600 мг 3 раза в сутки) ВИЧ-инфицированными больными площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) была в 2,5 раз больше (95% доверительный интервал 1,6-3,8), чем после разового приема.
Показания:
Лечение взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, в комбинации с противоретровирусными аналогами нуклеозидов.
Режим дозирования:
Взрослые и дети старше 16 лет: по 600 мг 3 раза в сутки (не позже, чем через 2 часа после еды). При появлении признаков токсичности, возможно связанных с Инвиразой, применение препарата следует прекратить.

Назначать Инвиразу в дозах меньше 600 мг три раза в сутки не рекомендуется. Коррекция дозы у больных с легким или умеренным поражением печени или почек не требуется.
Побочное действие:
При комбинированном применении саквинавир не изменяет и не усиливает профиль токсичности зальцитабина или зидовудина.

Чаще всего у больных, получающих Инвиразу, наблюдались следующие нежелательные явления (помимо вызванных зидовудином или зальцитабином): диарея, дискомфорт в области живота, тошнота.

Приведенный ниже перечень нежелательных явлений основывается на данных пробного исследования, в котором 327 больных получали монотерапию саквинавиром.

Нежелательные явления (слабо, умеренно выраженные и тяжелые), частота которых превышала 2%, расцененные исследователями хотя бы как отдаленно связанные с применением саквинавира, выражались в следующем:

  • Кожа и ее придатки: сыпь (5%), зуд (3%).
  • Центральная и периферическая нервная система: головные боли (8%), периферическая нейропатия (8%), онемение конечностей (6%), парестезии (5%), головокружение (2%).
  • Желудочно-кишечный тракт: диарея (17%), тошнота (8%), язвенный стоматит (6%), дискомфорт в брюшной полости (4%), рвота (3%), боли в животе (3%), метеоризм (2%).
  • Организм в целом: слабость (4%), астения (2%), лихорадка (2%).
  • Костно-мышечная система: боли (3%).

Другие побочные действия: Далее приводится перечень тяжелых нежелательных явлений, зарегистрированных в клинических исследованиях и расцененных исследователями как хотя бы возможно связанные с саквинавиром: спутанность сознания, атаксия, мышечная слабость, острый миелоидный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальная попытка, синдром Стивенса-Джонсона, тяжелые кожные реакции с повышением показателей функциональных печеночных проб, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострение хронической печеночной патологии с повышением показателей функциональных печеночных проб до 4 степени, желтуха, асцит, лихорадка, буллезная сыпь и полиартрит, почечно-каменная болезнь, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, периферическая вазоконстрикция.

Эти нежелательные исследования взяты из базы данных, включающей > 6000 больных, причем более 100 из них принимали саквинавир уже свыше 2 лет.

Саквинавир назначали как в виде монотерапии, так и в комбинации с целым рядом различных противоретровирусных препаратов (нуклеозидные аналоги, не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы).

Тяжелые и нетяжелые нежелательные явления, зафиксированные в пост-регистрационных исследованиях и в спонтанных сообщениях, которые не были упомянуты выше, но для которых нельзя исключить причинную связь с применением саквинавира, включали боли в мышцах, сонливость, депрессию, судорожные припадки, беспокойство, аллергические реакции, гепатит, сахарный диабет.

Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом повреждающем действии препарата на развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие.

Опыта клинического применения препарата у беременных женщин нет. До появления дополнительных данных саквинавир следует назначать беременным женщинам только в исключительных случаях.

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира на грудных детей не представляется возможным, поэтмоу кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром.

Медицинские эксперты вообще не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью, во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Передозировка: один больной превысил рекомендованную дозу Инвиразы, приняв 8000 мг однократно. Через 2 часа после приема у больного была вызвана рвота; никаких отрицательных последствий передозировки не отмечалось.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому другому компоненту препарата.
Хранение:
Препарат не следует употреблять по истечении срока годности, указанного на упаковке (ЕХР).

Хранить при комнатной температуре, в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту врача.